Com início na Rua da Palha, a Rua de S. Paulo alcança a extremidade da Rua das Estalagens e da Travessa dos Algibebes a sul, correndo entre a Calçada do Embaixador e o Pátio Fu Van a norte e terminando na Rua de Santo António.

A artéria deve o seu nome às famosas Ruínas da Igreja de S. Paulo, ou Igreja da Madre de Deus, construída pelos missionários jesuítas que chegaram a Macau. A igreja sofreu vários incêndios, tendo ardido completamente no último, em 1835, dela apenas restando a famosa fachada.

O Museu de Arte Sacra e Cripta estão situados por trás das Ruínas da Fachada. A contígua Fortaleza do Monte foi construída durante o século XVII. O Museu de Macau, situado no seu interior, onde antes funcionou a Direcção dos Serviços Meteorológicos e Geofísicos de Macau, pode ser visitado a partir do acesso por escada rolante até ao piso superior.